Летом 1955 года перед ОКБ Мясищева была поставлена задача создания дальнего сверхвукового бомбардировщика, способного доставить пятитонную термоядерную бомбу к основным промышленным центрам США и вернуться обратно. По своим масштабам это был один из наиболее амбициозных проектов за всю историю советской авиации.

При высоких удельных расходах турбореактивных двигателей тех лет требовалось обеспечить не только высокую сверхзвуковую скорость, но и огромную дальность. После проработки вариантов конструкторы остановились на классической схеме с треугольным в плане крылом и стреловидным цельноповоротным оперением. Два двигателя разместили на пилонах под крылом, а два - на концах крыла. Конструкция самолета оптимизировалась для размещения огромного количества топлива, которое составляло до 70% от взлетной массы. Предусматривалась дозаправка топливом в полете.

Было принято решение сократить экипаж до двух человек, оставив летчика и штурмана, размещавшихся в кабине с бронезащитой. Рабочие места экипажа находились друг за другом, по схеме тандем, причем посадка и катапультирование осуществлялись через люки в нижней части фюзеляжа. Для решения всех задач, возникавших в полете, экипажем всего из двух человек, необходимо было полностью автоматизировать самолет и его управление. Для управления двигателями впервые в мире использовалась электродистанционная система с трехкратным резервированием. Сделать ставку на автоматику означало, что при существовавшей элементной базе все выгоды от нее сведутся на нет массой оборудования. Чтобы выбраться из заколдованного круга, перед радиоэлектронной промышленностью поставили задачу ускорить работы по миниатюризации оборудования. Фактически, на самолете появился пилотажно-навигационный комплекс.

Будущий М-50 рассчитывался для полетов в диапазоне скоростей от посадочной 270км/ч до 2000км/ч на высотах до 16000м на дальность (с дозаправкой в полете) до 15000км. Максимальный взлетный вес самолета при старте с ускорителями достигал 253т, из которых на долю горючего приходилось 170т. Для обеспечения устойчивости и управляемости во всем диапазоне скоростей, на самолете установили цельноповоротное хвостовое оперение.

При переходе от дозвуковых скоростей к сверхзвуковым центр давления аэродинамических сил крыла смещается в сторону хвоста. Для обеспечения запаса устойчивости на М-50 использовалась автоматическая система регулирования положения центра тяжести в полете путем перекачки топлива из одной группы баков в другую. Это техническое решение нашло широкое применение на сверхзвуковых машинах, в том числе на Ту-144 и Concorde.

Использовались и проверенные ранее технические решения. Это - велосипедное шасси со удлиняющейся тележкой, увеличивающей угол атаки самолета во время разбега, щелевые закрылки и многое другое, ранее опробованное на М-4 и 3М. Но решение ряда технических проблем давалось с трудом. В результате, по некоторым данным, конструкция самолета оказалась перетяжелена на 21т.

На самолет предполагалось установить двигатели ВД-9 или М16-17 тягой 18 тонн. Но к моменту постройки самолета эти двигатели еще не были доведены и на прототип установили четыре двигателя ВД-7 тягой всего 11 тонн. В октябре 1959 года прототип М-50А поднялся в воздух. Для увеличения тяги два подкрыльевых двигателя оборудовали форсажными камерами. Однако это не помогло: М-50А так и не преодолел скорость звука. На испытаниях самолета не обошлось и без неприятностей. Во время одной из "гонок" двигателей, М-50А сорвался с тормозов, и врезался в стоящий напротив самолет 3МЕ.

Испытания продолжались с большими задержками и всего прототип выполнил 19 полетов. Завершил свою летную карьеру самолет М-50А участием в воздушном параде 9 июля 1961 года.

На базе самолета М-50 было проработано еще несколько проектов. На М-52 подкрыльевые мотогондолы устанавливались под значительным углом к плоскости крыла, а внешние имели несколько иные пилоны. На самолет установили дополнительное балансировочное горизонтальное оперение на вершине киля, отклоняемое только вниз, на кабрирование. Предполагалось установить в носовой части систему дозаправки топливом в воздухе. Для взлета использовались твердотопливные ускорители. Вооружение самолета кроме авиабомб калибром до 5000кг включало две ракеты Х-22 класса "воздух-земля", размещавшиеся по бокам фюзеляжа. Использование ракет давало возможность наносить удар не входя в зону действия ПВО, а требуемая дальность полета бомбардировщика уменьшалась на 4000км. Работы по сборке первого экземпляра М-52 велись в 1960 году, но он остался недостроенным.

Самолет М-54 отличался крылом с небольшой стреловидностью по задней кромке. Он проектировался по схеме «бесхвостка», а четыре двигателя устанавливались на пилонах под крылом. Проект остался на бумаге.

В 1960 году приоритет военных разработок перешел к стратегическим ракетам и было принято решение о прекращении работ по М-50 и его модификациям. Мясищева назначили начальником ЦАГИ, а ОКБ-23 расформировали.