Достигнув коммерческого успеха с восьмиместным S-38, Сикорский вновь вернулся к идее большого авиалайнера. Новая модель повторяла хорошо зарекомендовавшую себя схему S-38. Общие габариты амфибии были увеличены, конструкция усилена, малое нижнее крыло убрано. В качестве силовой установки были предложены четыре двигателя Pratt & Whitney Hornet B мощностью 575л.с.. Новая лодка получила наименование S-40.

Первый полёт S-40 состоялся в августе 1931 года. А уже в октябре машина была передана заказчику Pan American, которая расширяла сеть карибских и южноамериканских линий. Самолёт получил собственное имя American Clipper.

В ноябре самолет вышел на линии. Хотя машина могла перевозить до 40 пассажиров (и шесть членов экипажа), при работе на дальних линиях протяженностью до тысячи километров на борт брали не более 28 пассажиров.

В первоначальном виде S-40 летали до 1935 года. Затем были произведены доработки. Прежде всего, удалили шасси. Оно было нужно лишь для подъёма самолёта из воды на площадку, где происходила посадка и высадка пассажиров. Во время же полёта оно лишь создавало значительное аэродинамическое сопротивление. После демонтажа шасси самолёт стали поднимать из воды с помощью специальной тележки. Другое новшество - установка более мощных двигателей Hornet T2D1 (660л.с.). Доработанные машины получили название S-40A.

До 1941 года самолеты работали на пассажирских линиях, а затем их перевели на грузоперевозки. С этой целью пассажирские сиденья были демонтированы. Обслуживанием грузовых линий Pan American самолёты занимались до 1944 года.

Высокая скорость не была главной целью при разработке S-40. Сикорский поставил перед конструкторами другую задачу - добиться максимального комфорта и безопасности. Удобства пассажирских помещений самолёта можно было сопоставить лишь с комфортом океанских лайнеров. Пассажирский салон состоял из несколько кают с мягкими креслами и красивой отделкой. Отсутствие топливных баков в фюзеляже позволяло пассажирам курить в полёте. Явным преимуществом перед другими пассажирскими гидропланами выглядела и сухопутная посадка пассажиров. Это же облегчало межполётное обслуживание машины.

Единственным серьёзным недостатком была устаревшая конструкция, поэтому другие авиакомпании интереса к S-40 не проявили. Он так и остался лишь в трёх экземплярах.