Появление скоростных сухопутных авиалайнеров не осталось незамеченным конструкторами самолётов морского базирования. Началось создание гидропланов второго поколения. Правда, достичь таких же чистых аэродинамических линий, как у Lockheed L-10 или DC-2, морским авиалайнерам труднее. Двигатели требуется поднимать на стойках высоко над фюзеляжем, чтобы в них при взлёте не попала морская вода. Это существенно увеличивает лобовое сопротивление. Дополнительное сопротивление создают поплавки на длинных стойках. Из-за особенностей конструкции летающие лодки имеют существенно больший вес. Первыми удалось решить эти проблемы конструкторам Игоря Сикорского на самолёте S-42.

Чтобы выполнить задание, требовалось тщательно продумать компоновку фюзеляжа, конструкцию крыла и оперения. Двигатели установили на крыло, а само крыло установили над фюзеляжем на обтекаемом пилоне и укрепили стойками. Конструкторы отказались от традиционной для прежних машин балочной схемы. У нового самолёта хвостовое оперение крепилось прямо к фюзеляжу. В результате коэффициент лобового сопротивления уменьшился в полтора раза, а крейсерская скорость выросла на 100км/час по сравнению с S-40.

Впервые самолёт поднялся в воздух в марте 1934 года. В процессе испытаний, которые продолжались пять месяцев, самолёт побил десять мировых рекордов скорости и высоты для гидросамолётов. Осенью 1934 года самолет вышел на регулярные линии Pan American.

С помощью S-42 Pan American собиралась открыть трансатлантическую линию. Поскольку дальность полёта не позволяла S-42 пересечь океан беспосадочно, было приобретено специальное судно для дозаправки самолета в океане. Однако поработать на Тихом океане самолёту так и не пришлось. Для безопасности подобных рейсов требовалось увеличить запасы топлива. Но в таком случае S-42 был способен перевозить не более восьми пассажиров, что не устраивало Pan American.

В 1935 году появилась модификация S-42A, с более мощными двигателями. Было доработано крыло - оно имело более совершенный профиль, на 1,25м увеличеный размах. Это позволило увеличить запас топлива и дальность полёта. Обшивка крыла была сделана из более лёгкого и прочного алюминиевого сплава, что позволило увеличить полезную нагрузку. Кабина была рассчитана на 14 пассажиров со спальными местами. В этой конфигурации было построено четыре самолёта.

В 1936 году возникла ещё одна версия - S-42B. У неё были улучшенная аэродинамика, более мощные двигатели, увеличенный запас топлива и дальность полета. Хотя S-42 не удалось полетать на трансокеанских воздушных линиях, он неплохо показал себя на других трассах. Среди первых скоростных авиалайнеров машина Сикорского обладала наибольшим комфортом. Достаточно продуманно выглядели и меры безопасности полёта.