Еще до того, как авиалайнер Boeing 707 был готов к эксплуатации, компания осознала необходимость создания в дополнение к нему самолета малой и средней дальности. Имелось несколько важных факторов, сыгравших значительную роль в окончательном проекте. Использование на маршрутах местных авиалиний требовало решения сложной проблемы: обеспечения максимально возможной крейсерской скорости на минимально возможной высоте при минимальной стоимости перевозок. Небольшие дистанции перелетов означали увеличение отношения числа посадок к летным часам, что влияло не только на конструкцию шасси, но и на периодичность техобслуживания самолета. Новый должен был иметь хорошие взлетно-посадочные характеристики для использования на ВПП средней длины. Кроме того, поскольку самолеты должны совершать взлеты и посадки в аэропортах, которые часто расположены близко к центру города, вопрос об уровне шума двигателей мог оказаться решающим фактором. Поэтому неудивительно, что группа эскизного проектирования компании Boeing потратила около трех лет на проработку общей концепции самолета.

Для самолета была выбрана трехдвигательная конфигурация: один двигатель располагался в хвостовой части фюзеляжа, а его воздухозаборник находился перед килем, еще два двигателя размещались в гондолах по бокам задней части фюзеляжа. Такое размещение двигателей упростило задачу создания аэродинамически чистого крыла. Все три двигателя были снабжены реверсором тяги, что обеспечивало укороченную посадку.

В законченном виде самолет Boeing Model 727 имел самое совершенное для своего времени крыло с трехщелевыми закрылками (впервые в мировой практике) и предкрылками. Крыло обеспечивало укороченный взлет и посадку при сравнительно малой скорости, широкий диапазон скоростей и высокую крейсерскую скорость на небольших высотах полета на коротких трассах. Это крыло внесло серьезный вклад в успех самолета Boeing 727.

Новый фюзеляж имел подфюзеляжный трап и вспомогательную силовую установку для подачи сжатого воздуха и электроэнергии. Возможности автономного запуска двигателя и посадки-высадки пассажиров без наземных обслуживающих транспортных средств сделали новый самолет пригодным для воздушных перевозок по всей стране.

Первый самолет Model 727 поднялся в воздух в феврале 1963 года. А спустя год серийный лайнер Boeing 727-100 вышел на коммерческие трассы. Серьезных проблем в эксплуатации не было, а экономичность самолета превзошла ожидания даже на самых коротких маршрутах.

Грузовой вариант 727-100F и грузопассажирский 727-100QF имеют боковую грузовую дверь. Первые серийные самолеты оснащались двигателями Pratt Whitney JТ8D-1 тягой по 5990кгс, но позднее на них стали устанавливать более мощные двигатели.

К концу 1964 года стала очевидной растущая потребность в более вместительном варианте и было принято решение создать удлиненную модификацию Boeing 727-200. Новый вариант не имел значительных отличий от своего предшественника, за исключением вставки двух трехметровых отсеков фюзеляжа впереди и позади ниши основных стоек шасси. Запас топлива, полетный вес и силовая установка остались без изменения, предоставляя каждой авиалинии возможность выбирать, нужны ли ей максимальный запас топлива и дальность при меньшем количестве пассажиров или максимум пассажиров с уменьшенными запасом топлива и дальностью. Первый полет самолета состоялся в июле 1967 года.

Военно-траспортный вариант самолета Model 727-200 получил обозначение C-22. Его серийное производство начато в 1964 году.

С целью увеличения дальности фирма Boeing в 1972 году разработала улучшенную модификацию 727-200a Advanced. По своим размерам этот самолет был полностью идентичен варианту 727-200, но имел существенно доработанную конструкцию и улучшенное оборудование. Усиленная конструкция планера позволила увеличить взлетную массу, на самолете были установлены более мощные ТРДД с шумоглушащими системами и реверсом тяги, дополнительный топливный бак в центроплане крыла, система автоматического торможения и система предупреждения об опасной близости земли. В 1981 году для компании FedEx был разработан грузовой самолет 727-200F Advanced, способный перевозить груз массой до 28,6т. От пассажирского он отличается большей высотой и увеличенным объемом кабины. Этот самолет стал последним в семействе самолетов Model 727.

На самолете применяется обычный комплекс приборного оборудования с электромеханическими средствами индикации. С 1994 года на самолетах компании FedEx устанавливается новый цифровой комплекс авионики с плоскими жидкокристаллическими многофункциональными дисплеями. Дальнейшие усовершенствования самолета привели к появлению версии Super 27 с более мощными двигателями, законцовками на крыле и дополнительным подфюзеляжым топливным баком.

Во второй половине шестидесятых годов самолеты Boeing 727 были самыми массовыми в серийном производстве и самыми распространенными в мире среди реактивных пассажирских самолетов, уступив в восьмидесятых годах лидерство самолетам Boeing 737. Производство самолета продолжалось до начала восьмидесятых, когда его сменил новый лайнер малой и средней дальности Boeing 757. Общий объем продаж самолета Boeing 727 составил 1831 экземпляр.