В 1927 году, практически одновременно с вводом в эксплуатацию многоцелевого самолёта Са.97, на испытания поступила его дальнейшая модификация Са.101. Фирмой Caproni была проведена серия работ, направленных на увеличение геометрических размеров машины и установку трёх двигателей Armstrong Siddeley Lynx мощностью 200л.с., которые выпускались в Италии по лицензии компанией Alfa Romeo. Попытка предложить Са.101 гражданской авиации не увенчалась успехом из-за сильной конкуренции со стороны других авиафирм, зато самолётом заинтересовались итальянские ВВС. Военные оценили возможность использования Са.101 в различных целях, благодаря чему Caproni развернула выпуск сразу двух модификаций. Первая представляла собой чисто транспортный невооруженный вариант, а вторая выпускалась как ночной бомбардировщик, при этом внутри фюзеляжа могло размещаться до 800кг бомб, а оборонительное вооружение состояло из одного верхнего и двух нижних 7,7-мм пулеметов. Обе модификации оснащались двигателями Piaggio Stella VII (270л.с.). Для колониальных ВВС поставлялся вариант с уменьшенным составом стрелкового вооружения.

Основным местом эксплуатации Са.101 стала Африка, где самолеты использовались в качестве транспортных.

В 1935 году итальянцы впервые опробовали Са.101 в боевых условиях в Эфиопии. Основной задачей ставилось ведение дальней разведки, хотя случались и вылеты на бомбардировку. После оккупации страны Са.101 составили там основу транспортной авиации и использовались вплоть до полного износа. Последние Са.101 были успели поучаствовать в боях с англичанами и были окончательно списаны только в 1940 году. Остальные транспортники служили в итальянских ВВС до 1938 года, а затем были переведены в учебные и вспомогательные части, оставаясь там до 1942 года.

Самолет Ca.101 неплохо продавался на экспорт. Два десятка венгерских Ca.101 использовались в качестве транспортных и вспомогательных самолетов до 1943 года.