Пассажирский биплан Curtiss T-32, вышедший на линии в 1933 году, особых перспектив не имел. В связи с этим компания Curtiss-Wright занялась проектами скоростных авиалайнеров. Из-за большой загрузки по военной технике, приступить к разработке авиалайнера компания смогла лишь в 1936 году, когда скоростные самолёты основных конкурентов уже работали на линиях. Достичь коммерческого успеха в такой ситуации можно было лишь создав самолет, превосходящий по всем параметрам DC-3. Согласно техническому заданию, новый авиалайнер CW-20 должен был иметь 36 пассажирских либо 20 спальных мест, скорость свыше 400км/ч, более высокий комфорт и герметичную кабину.

Расчёты показывали, что фюзеляж должен был иметь слишком большой диаметр, поэтому конструкторы впервые сделали профиль фюзеляжа в виде двух состыкованных сегментов кругов различного диаметра. Тем самым удалось разрешить противоречия между большим внутренним объёмом кабины и тебованиями по прочности и лобовому сопротивлению. Кроме этого, конструкторам пришлось решать еще ряд сложных проблем, из-за чего разработка сильно затянулась. Первый полёт самолета состоялся только 26 марта 1940 года. Первоначально хвостовое оперение было двухкилевым: хвостовые шайбы были установлены на концах стабилизатора. Но в такой конфигурации проектных характеристик достичь не удалось, поэтому самолет переделали в однокилевой. Данная модификация получила обозначение CW-20A.

Curtiss-Wright уже была готова начать поставки авиакомпаниям, однако самолетом заинтересовались военные. Прототип под обозначением XC-55 был передан на три месяца в войска для опытной эксплуатации. Она прошла успешно, после чего начались поставки серийных самолетов под военным обозначением C-46 Commando. Для выполнения заказов пассажирских авиакомпаний не оставалось производственных мощностей. Таким образом, потенциальный авиалайнер начал карьеру как военно-транспортный самолёт.

Серийное производство самолета было развернуто сразу на нескольких заводах. Всего было выпущено 3182 экземпляра разных модификаций. Первая серийная версия с двигателями Pratt Whitney R-2800-43 носила обозначение CW-20B. Всего построили 25 таких машин. Затем последовал вариант C-46A с большим грузовым люком, усиленным полом кабины и гидравлической погрузочной лебёдкой. Кабина была предназначена для перевозки грузов, но в ней были смонтированы 40 откидных сидений на случай перевозки личного состава. Сама же кабина стала негерметичной. Был изготовлен 1491 экземпляр C-46A.

Следующий вариант C-46D был предназначен для высадки десанта. Он имел дополнительный грузовой люк по левому борту. Богаче стал ассортимент радиооборудования и пилотажных приборов. Общее количество C-46D достигло 1410 экземпляров. Вариант C-46E отличался ступенчатой лобовой частью, а C-46F был оборудован люками на обоих бортах, имел прямоугольные законцовки крыльев. В связи с окончанием войны успели построить только 234 самолета C-46F. Во флоте машины служили под обозначением R5C-1.

Самолёты C-46 использовались практически на всех театрах военных действий. Немалую роль они сыграли в транспортировке грузов через Южную Атлантику. Но самым заметным событием в военной карьере самолёта стало открытие USAAF первой транспортной линии через Гималаи - из Индии в Китай. Сначала хотели использовать C-47, но благодаря лучшим высотным характеристикам и большей грузоподъёмности предпочтение было отдано C-46.

По окончании войны USAAF сократила флот C-46. Много машин было передано ВВС других стран, значительное количество самолетов было продано авиакомпаниям мира. Часть машин переделали для перевозки пассажиров, однако большинство по-прежнему занималось грузоперевозками. Немалое количество попало в Южную Америку, особый спрос был у операторов, работавших в горной местности. Хорошо зарекомендовал себя Commando и в полярных районах.

Самолёт был лёгок в управлении, однако на малой скорости руль направления был крайне неэффективным. При взлёте самолет могло неожиданно развернуть в сторону от взлётной полосы. Причина тому - широкий фюзеляж при относительно малых размерах руля.

C-46 был крупнейшим двухмоторным транспортным самолётом довоенной конструкции. По габаритам он превосходил тяжёлый бомбардировщик B-17. Благодаря приличному объёму кабины и большому люку, C-46 хорошо подходил для транспортировки таких крупногабаритных грузов, как лёгкие автомобили. Кабина легко трансформировалась, что позволяло без особых усилий переходить от перевозки грузов к перевозке пассажиров. Как и DC-3, Commando оказался весьма долговечной машиной. Выпуск самолета был прекращен в 1945 году, но отдельные самолеты продолжали эксплуатироваться авиакомпаниями до конца XX века.