Успешные испытательные и демонстрационные полеты самолета Dougals DC-1 привели к тому, что компания TWA заказала 25 пассажирских самолетов DC-2, которые отличались от DC-1 более мощным двигателем и фюзеляжем, удлиненным на 0,61м. Вскоре этот самолет начали покупать и другие авиакомпании. Два самолета DC-2A были выпущены с двигателями Pratt Whitney Hornet, еще два DC-2B для польской компании LOT были построены с двигателями Bristol Pegasus VI.

В 1934 году DC-2 стал победителем авиагонок MacRobertson Air Race. Военно-морские силы США взяли на себя пробную эксплуатацию одного транспортного самолета R2D в 1934 году, а позднее заказали еще четыре самолета. Для ВВС США в 1936 году была создана 16-местная версия DC-2, которая получила обозначение C-32. Затем последовали еще два варианта: пассажирский C-34 и грузовой C-33, который имел вертикальное оперение увеличенной площади и грузовую дверь.

В 1937 году были разработаны гибридные варианты C-38 и C-39, в которых использовались элементы конструкции самолета DC-3: оперение, центроплан, шасси, двигатели. Тридцать пять самолетов были заказаны для военно-транспортной авиации США. Несколько самолетов были переделаны в варианты C-41 с двигателем Pratt Whitney R-1830-21 Twin Wasp мощностью 1200л.с. и максимальным взлетным весом 11340кг, и C-42 с двигателями Wright R-1820-53 Cyclone.

Самолеты DC-2 широко эксплуатировались в первые годы Второй мировой войны. Всего было выпущено 193 самолета различных модификаций.