Быстрый рост авиаперевозок в Северной Америке вызвал потребность в самолёте с полезной нагрузкой вдвое большей, чем у DC-3. Первую попытку создать такой самолет компания Douglas предприняла в начале 1936 года, но взлетевший в 1938 году лайнер DC-4E не удовлетворял требованиям авиакомпаний по стоимости и экономичности. В середине 1939 года крупнейшие американские авиакомпании выделили средства на разработку четырехмоторного самолета, поставив условие, что новый самолёт должен отвечать их требованиям по стоимости и эксплуатационным характеристикам.

В результате появился новый самолет DC-4, который на четверть был легче предыдущего варианта DC-4E, имел меньшие габариты и один киль вместо трёх. Фюзеляж сделали более простой цилиндрической формы. В нем можно было разместить 40 сидячих или 28 спальных мест. Крыло получило более современный профиль. Вместо капризного двигателя Pratt & Whitney 2180S установили более массовый и дешёвый Pratt & Whitney SGR-1820.

Дуглас был настолько уверен в технических характеристиках создаваемого самолёта, что распорядился прототип не строить. На заводе в Санта Монике сразу же была заложена серия из 24 экземпляров. К концу 1941 года первые 10 из заказанных авиакомпаниями экземпляров были почти готовы.

Вступление США во Вторую мировую войну заставило изменить первоначальные планы. Самолётом серьёзно заинтересовалось военное ведомство. Оно собиралось использовать DC-4 на тихоокеанском театре военных действий, где были большие расстояния между базами. Дальности полёта DC-3 для связи между ними не хватало. Поэтому DC-4 превратился в дальний военно-транспортный самолёт, получивший обозначение C-54. Первый экземпляр самолета взлетел в феврале 1942 года. Испытания проходили быстро и успешно. Уже в конце марта первый экземпляр был поставлен заказчику. В течении года еще 23 самолета были переданы военным. Фактически это были гражданские машины, лишь приспособленные под военные перевозки.

Первая военно-транспортная модификация C-54A была рассчитана на перевозку 50 полностью экипированных солдат или 14515кг груза. Здесь был усилен пол, по левому борту имелся двойной грузовой люк, был увеличен запас топлива. Было построено 252 самолета этого варианта, из них 56 были переданы флоту США под обозначением R5D. Затем было выпущено 220 самолетов варианта C-54B с дополнительными топливными баками в крыле. Один из самолетов был передан RAF и использовался как персональный самолёт У.Черчилля. Персональный самолет президента Ф.Рузвельта получил обозначением VC-54C Sacred Cow.

Было выпущено множество модификаций самолета, самыми массовыми из которых стали варианты C-54D с двигателями R-2000-11 и C-54E салон которого мог быть быстро переоборудован из военной версии для перевозки 50 солдат в пассажирскую с 44 креслами. Всего было выпущено 1162 самолета всех версий, включая экспериментальные XC-112 с герметичной кабиной, XC-114 с удлиненным фюзеляжем и двигателями Allison V-1710-131 мощностью 1620л.с. и XC-115 с двигателями Packard V-1650-209 мощностью 1650л.с.

В ВВС Великобритании самолёт получил название Skymaster. Он использовался, прежде всего, на дальних маршрутах - трансатлантических и тихоокеанских. После войны C-54 продолжали служить в ВВС ряда стран и в качестве транспортных машин использовались в локальных операциях. Большой вклад внесли эти самолеты в обеспечени работы "Берлинского воздушного моста".

По окончании Второй мировой войны машина, наконец, начала работать на авиалиниях. Самолёт, которому вернули прежнее название DC-4, сменил воинский камуфляж на красочную расцветку авиакомпаний. После войны появилась гражданская версия DC-4-1009, способная перевозить от 44 до 86 пассажиров. Вместо грузовых люков здесь были входные двери для пассажиров. Было выпущено 79 самолетов этого варианта. Существовали планы производства и новой грузовой версии DC-4-1037, однако из-за высокой цены и наличия на рынке "демобилизованных" самолетов C-54 спроса эта машина не нашла.

Самолеты широко применялись во многих странах мира. В Канаде был налажен выпуск глубокой модификации самолета под обозначением DC-4M North Star. На базе DC-4 британская компания Aviation Traders выпускала самолет ATL.98 с двухпалубной носовой частью для перевозки пассажиров и их автомобилей через Ла Манш.

Господство самолета DC-4 на дальних магистралях родолжалось недолго. Прогресс авиации в те годы был столь стремителен, что всего через пару лет машину вытеснили более совершенные Lockheed Constellation и Douglas DC-6. Но на трассах средней протяжённости самолёты работали еще десятилетие. Некоторые самолеты эксплуатировались даже в девяностые годы.