К разработке авиалайнера DC-4E компания Douglas приступила в конце 1935 года по заказу крупнейших авиакомпаний США. Быстрый рост авиаперевозок в Северной Америке вызвал потребность в самолёте с полезной нагрузкой вдвое большей, чем у DC-3. Четырехмоторный гигант с веретенообразным фюзеляжем и тремя килями по размерам существенно превосходил DC-3. На нем впервые установили шасси с носовой стойкой, щелевые закрылки вместо посадочных щитков, гидроусилитель в системе управления. На серийных экземплярах планировалось делать герметичную кабину. Самолёт должен был перевозить 42 пассажира.

Первый полёт состоялся в июне 1938 года. Прототип был оснащен радиальными двигателями Pratt & Whitney R-2180 Twin Hornet мощностью 1450л.с. с трехлопастными винатми. Авиакомпании машину хвалили, но покупать не торопились - слишком уж сложной и дорогой она вышла. Эксплуатационные испытания, проведённые в United Air Lines, выявили её крайнюю неэффективность. Кроме того, большинство аэропортов не были готовы к её приёму. В итоге самолёт остался в единственном экземпляре.

В 1939 году самолет продали в Японию, которая в то время покупала западные образцы техники для изучения технологий. Конструкция лайнера DC-4E легла в основу дальнего бомбардировщика Nakajima G5N.