Самолет Douglas ХС-112А разрабатывался как военный транспорт большой вместимости с герметизированной кабиной, но, поднявшись в воздух лишь в феврале 1946 года, опоздал для участия во Второй мировой войне и военные отказались от заказа. Самолет был переработан для эксплуатации на коммерческих авиалиниях под обозначением DC-6. Он имел удлиненный на 2м по сравнению со своим предшественником DC-4 фюзеляж, что позволило увеличить вместимость пассажирского салона до 86 человек.

Первый серийный самолет DC-6 был построен в марте 1947 года, но после серии необъяснимых пожаров на борту, один из которых привел к катастрофе, полеты на самолетах данного типа были запрещены. Четыре месяца ушло на поиск причины пожаров и доработку всех выпущенных самолетов и только после этого самолеты снова вышли на трассы.

Кроме базового самолета DC-6 выпускался грузовой вариант DC-6A с удлиненным фюзеляжем без иллюминаторов, двумя грузовыми дверями, усиленным полом, увеличенным максимальным взлетным весом и дальностью. Пассажирский вариант DC-6B с двигателями Pratt Whitney R-2800 CB17 Double Wasp мощностью 2500л.с. стал одним из самых экономичных поршневых авиалайнеров в истории авиации. Первый его полет состоялся в феврале 1951 года. При той же длине фюзеляжа объем пассажирского салона удалось увеличить. На коротких маршрутах использовались DC-6B в варианте на 92 пассажира, но на трансатлантических линиях летали самолеты с 54-местным салоном, оборудованные кухнями, гардеробами и туалетами.

Особенностью конвертируемого варианта DC-6C стала переставляемая перегородка, которая могла быть установлена в одном из четырех мест фюзеляжа, разделяя его на грузовой и пассажирский отсеки. Военный вариант для ВВС США, аналогичный DC-6B, получил обозначение C-118A Liftmaster. В ВМС США самолеты эксплуатировались под обозначением R6D, которое позже сменили на C-118B. Оборудованный специально для президента Трумена самолет получил наименование VC-118 Independence.

Первые серийные машины имели 54-местный салон, но вскоре была представлена компоновка высокой плотности, которая позволяла разместить до 102 пассажиров без особого ущерба для комфортабельности полета. Среди вариантов были два самолета DC-6B, модифицированные компанией SABENA. Эти самолеты имели откидывающуюся хвостовую часть фюзеляжа для упрощения погрузки громоздких грузов. Кроме этого, было построено несколько противопожарных машин DC-6B, оснащенных подфюзеляжными баками. Серийное производство самолета завершилось в 1959 году, всего было выпущено свыше 700 машин этого типа. Почти 10 лет авиалайнеры DC-6B компании Pan American оставались лидерами трансатлантических перевозок.