В конце двадцатых годов компания Imperial Airways решила обновить флот магистральных авиалайнеров. Заказы были распределены по разным фирмам, в число которых попала и Handley Page, которая в конце 1928 года начала разработку нового самолета H.P.42. Главный конструктор Джордж Волкерт создал очередной биплан, подобный самолетам семейства W.8. В новом проекте широкое место нашли металлические конструкции: в каркасе и обшивке большей части фюзеляжа, силовом наборе оперения. Оригинальным было размещение двигателей: два мотора на верхнем крыле, два на нижнем. Моторы устанавливали на минимально возможном расстоянии от продольной оси самолёта, насколько позволял диаметр винтов. Сделано это было с целью снижения асимметрии тяги при отказе одного из двигателей. Оперение трёхкилевое, с двумя стабилизаторами.

В апреле 1929 года был подписан контракт на строительство прототипа. Авиакомпания решила получить универсальный самолёт, пригодный как для европейских линий, так и для заморских. Поэтому создавались два варианта, с разной компоновкой пассажирских салонов. Вариант для европейских линий H.P.42W (Western, известен также под индексом H.P.45) имел в передней кабине 18 кресел, задняя была рассчитана на 20 пассажиров. Заморский вариант H.P.42E (Eastern) был более комфортабельным: по 12 кресел в каждом салоне, более вместительное багажное отделение, больший объём топливных баков. Было заказано по четыре лайнера каждой версии.

Прототип впервые поднялся в воздух 17 ноября 1930 года, а в июне следующего года он был принят заказчиком и вышел на европейские линии. В основном самолеты работали на линии Лондон-Париж. Расстояние между двумя крупнейшими европейскими столицами H.P.42 покрывали за 2 часа 20 минут. Во время полёта пассажиров весьма прилично кормили и поили.

В 1931 году на линии вышли и восточные лайнеры, заменив устаревшие DH.66. С началом Второй мировой войны авиалайнеры были переданы военному ведомству, но служили там недолго. В короткие сроки все H.P.42 потерпели аварии или были повреждены стихийными бедствиями.

По уровню комфорта H.P.42 был одним из лучших авиалайнеров тридцатых годов. Оба пассажирских салона имели двойную обшивку со звукопоглощающим покрытием между стенками. Благодаря этому шум в пассажирских салонах был низкий несмотря на близкое расположение двигателей к фюзеляжу. В зоне максимального шума располагались служебные помещения. Уют пассажирским салонам придавали удобные мягкие кресла с дорогой обивкой, декоративная облицовка стен. К услугам пассажиров был коктейль-бар. На бортовой кухне для них готовили горячую пищу.

Хотя к середине тридцатых годов H.P.42 морально устарел, но благодаря своему комфорту и безопасности он продержался на линиях до конца десятилетия. Этот лайнер вошёл в историю как крупнейший в мире пассажирский биплан.