Хотя Ju.88 создавался исключительно как бомбардировщик, еще на ранней стадии проектирования проявился его потенциал в качестве тяжелого истребителя. Но потребность в бомбардировщике была более приоритетной, и, несмотря на то, что к 1941 году Ju.88 проявил себя гораздо более эффективным тяжелым и ночным истребителем, чем Bf.110, специально созданный на эту роль, бомбардировочная версия Ju.88 почти монопольно занимала сборочные линии вплоть до осени 1943 года.

Создание истребителя на базе Ju.88 началось летом 1939 года, когда один из предсерийных самолетов Ju.88 был переделан в истребитель для испытания наступательного стрелкового вооружения. С самолета сняли бомбоприцел. В носовой части ближе к правому борту были установлены три пулемета МG.17 и пушка MG.FF. Экипаж был сокращен до трех человек. Hесмотря на большие размеры, Ju.88 обладал отличными летными данными, хорошей управляемостью и показал себя удачной боевой машиной, что позволило рассматривать его в качестве нового дальнего истребителя и морского ударного самолета.

В 1940 году небольшой серией выпускался истребительный вариант Ju.88C с двигателями Jumo.211В. Самолет не имел остекленения носовой части, за которой для защиты экипажа установили бронеплиту.

В мае 1940 года командование британских ВВС приступило к стратегическим бомбардировкам, что привело к срочному формированию ночной истребительной авиации. Почти до конца 1940 года лишь одна эскадрилья была вооружена самолетами Ju.88C. Эта эскадрилья практически в одиночку совершала ночные рейды на английские аэродромы, атакуя английские истребители в момент взлета и сбрасывая осколочные бомбы на освещенные посадочные полосы. По мере совершенствования английских сил ПВО потери росли, и в октябре 1941 года ночные рейды на Британию были прекращены.

На базе Ju.88A-4 был выпущен истребительный вариант Ju.88C-4. Hаступательное вооружение было дополнено парой пушек MG.FF в нижней гондоле. Оборонительное вооружение самолета было также усилено: в задней части кабины в бронированных шаровых установках стояли два пулемета МG-81J, в задней части гондолы монтировался пулемет МG.15. Под центропланом можно было подвесить два контейнера с шестью пулеметами MG.15 каждый. Они предназначались для штурмовки, и их пулеметы были наклонены на 15°, чтобы вести огонь вне дисков винтов.

Вариант Ju.88C-5 появился в начале 1942 года. Он был оснащен двумя двигателями ВМW-801D взлетной мощностью 1700л.с. Вместо нижней гондолы был установлен контейнер с двумя пулеметами МG-17, пушки MG.FF были заменены на МG-151/20. Но двигатели BMW все еще были в дефиците и было выпущено всего 10 экземпляров самолета.

С начала 1942 года в серию пошел Ju.88C-6. С теми же двигателями Jumo.211J он практически не отличался от предшественника, за исключением усиленного бронирования. Практически все эти самолеты поставлялись на Средиземное море.

Первым ночным истребителем Ju.88, получившим радиолокатор, стал Ju.88c-6b, оснащаемый либо FuG-202, либо FuG-212. Самолет имели оборудование для взаимодействия с системой наведения Himmelbett, которые осуществляли поиск бомбардировщиков и наводили на них перехватчики.

В начале 1943 года появился ночной перехватчик Ju.88R с двигателями ВМW-801МА. В июле 1943 года англичане в качестве пассивных помех радарам наведения применили полоски металлической фольги, что полностью блокировало работу системы Himmelbett. Ночная истребительная авиация была вынуждена отказаться от перехвата бомбардировщиков по наведению наземных станций и применить новую тактику "Дикий кабан". При использовании новой тактики истребители концентрировались над районом, где световые бомбы, лучи прожекторов и огни создавали почти дневное освещение. При этом истребителям приходилось прикрывать гораздо более обширные районы, поэтому предпочтение отдавалось Ju.88, имевшим по сравнению с Bf.110, большую продолжительность полета.

Лишь появление нового локатора FuG-220 SN-2 "Лихтенштейн", способного работать в условиях пассивных помех, позволило в начале 1944 года вернуться к прежней тактике перехвата. Hа Ju.88C-6с стала использоваться и дополнительная пушечная батарея в установке Schrage Musik. Две пушки МG-151/20 устанавливалась в центральной секции фюзеляжа под углом 70°. Пилот наводил оружие на цель при помощи прицела, укрепленного на верхнем переплете фонаря кабины.

Благодаря новыму оборудованию и тактике немецкие ночные истребители наносили английским бомбардировщикам такой урон, что британское бомбардировочное командование отказалось от налетов на Германию, переключившись на удары по коммуникациям во Франции и Бельгии.

К этому времени сборочные линии Ju.88 практически полностью переключились на выпуск истребительного варианта. Постоянное расширение состава оборудования отрицательно сказалось на летных данных истребителя и на его управляемости на малых скоростях. Это привело к созданию новой модификации истребителя Ju.88G. Самолеты получили увеличенное хвостовое оперение, нижняя гондола была снята, изменился состав наступательного вооружения. Кроме локатора FuG-220 SN-2, самолет оснащался пеленгатором FuG-227 для обнаружения излучения локатора предупреждения Monica, стоявшего в хвостах английских бомбардировщиков.

Всего через месяц после начала боевого применения, один такой самолет совершил по ошибке посадку на аэродром англичан. Всего через 10 дней англичане начали подавлять частоту локаторов SN-2 и сняли с самолетов локаторы Monica, что сделало бесполезным применение FuG-227. Через два месяца англичане стали подавлять и частоту нового локатора FuG-218.

Было выпущено еще несколько вариантов Ju.88G, отличавшихся двигателями, составом обрудования и вооружения.

С высадкой союзников во Франции образовался разрыв в радиолокационной сети обнаружения, и эффективность применения ночных перехватчиков резко снизилась. Если авиапромышленность хорошо справлялась с восполнением потерь, то подготовка экипажей ночников оказалась более сложным делом. Hаступление советской армии заставило перебросить часть полков ночных истребителей на Восточный фронт, где они использовались днем в качестве штурмовиков, а серьезные перебои с топливом осенью 1944 года ограничили использование оставшихся групп.