В августе 1960 года военно-транспортная служба ВВС США выдвинула требования, предусматривавшие создание военно-транспортного самолета с четырьмя турбореактивными двигателями, максимальной взлетной массой 145т и межконтинентальной дальностью полета. Требовалось обеспечить эксплуатацию самолета в сложных метеоусловиях, высокую надежность систем и малую трудоемкость техобслуживания. Конкурс выиграла компания Lockheed, которая получила контракт на постройку пяти опытных самолетов C-141 Starlifter.

Первый полет самолет совершил в декабре 1963 года, а в апреле 1965 года первая серийная машина была передана ВВС. Самолет C-141 выполнен по нормальной схеме с высокорасположенным крылом и Т-образным хвостовым оперением. Крыло снабжено элеронами и закрылками Фаулера. На верхней и нижней поверхностях крыла установлены интерцепторы, которые используются в качестве гасителей подъемной силы и воздушных тормозов. Двигатели расположены на подкрыльевых пилонах и снабжены двухстворчатыми реверсивными устройствами.

Фюзеляж с круглым поперечным сечением имеет в хвостовой части люк с грузовой рампой. Погрузочно-разгрузочная система в грузовой кабине включает четыре роликовых конвейера, направляющие рельсы, погрузчик грузоподъемностью 18т. По бокам фюзеляжа оборудованы двери для выброски парашютистов. Кабина экипажа рассчитана на двух летчиков, бортинженера и штурмана. В грузовой кабине возможна перевозка техники и снаряжения. Там могут разместиться 10 стандартных грузовых платформ, или 154 солдата, или 127 десантников. Для перевозки личного состава в кабине могут быть установлены обычные пассажирские кресла по шесть в ряд.

Компания предполагала предложить самолет и для гаржданского использования, но он оказался слишком дорогим по эксплуатационным расходам. Кроме того, требования военных к взлетно-посадочным характеристикам самолета и способность его работы с плохоподготовленных ВПП, были явно завышены для гражданской машины.

С августа 1965 года самолеты C-141 интенсивно использовались для переброски грузов и живой силы во Вьетнам. Вначале ВВС США заказали 132 самолета, в дальнейшем увеличили заказ до 285 машин, поставки которых завершились в феврале 1968 года.

Вскоре после начала эксплуатации выяснилось, что количество перевозимого груза, как правило, ограничивается не грузоподъемностью, а недостаточным объемом кабины. В результате по предложению компании Lockheed длина фюзеляжа была увеличена на 7,1м за счет двух вставок за и перед крылом. Кроме этого, самолет был оборудован системой дозаправки в воздухе, а в левом обтекателе шасси была установлена вспомогательная силовая установка. Первый полет вариант C-141B выполнил в марте 1977 года. К 1982 году под этот стандарт было переоборудовано 270 самолетов C-141A.

Несмотря на поступление на вооружение новых транспотных самолетов C-17, ВВС США продолжает эксплуатировать C-141. Начальный ресурс в 30тыс.ч. был доведен до 75тыс.ч. с установкой нового центроплана крыла. В 1996 году началось переобрудование самолета в вариант C-141C с установкой современного приборного и пилотажно-навигационного оборудования, заменой ряда систем. В 2004 году начался вывод самолетов C-141 из эксплуатации, и последние машины были списаны в 2006 году.