Потребность ВВС США в большом стратегическом транспортном самолете, способного работать с тех же аэродромов, что и Lockheed C-141, привели к созданию проекта Lockheed L-500. Этот проект выиграл конкурс на тяжелый транспортный самолет, объявленный в 1964 году, и в июне 1968 года начались летные испытания нового самолета C-5 Galaxy. В составе силовой установки решили использовать двигатели General Electric TF39 с высокой степенью двухконтурности.

Galaxy - самый большой транспортный самолет США и один из самых больших самолетов мира. Площадь руля направления самолета C-5 равна площади крыла F-104G Starfighter, объем неиспользуемого пространства в грузовой кабине над рампой больше чем весь полезный объем кабины C-130 Hercules. На покраску самолета требуется 1200кг краски. Самолет способен перевозить практически любое военное оборудование, включая 74-тонный самоходный мост.

Похожий по общей конфигурации на самолет С-141 StarLifter, Galaxy был намного его больше и имел нижнюю палубу длиной 36,91м и шириной 5,79м. Высокорасположенная кабина экипажа обеспечивала хороший обзор. Сразу за кабиной экипажа размещалась отсек на 15 пассажиров, а во втором пассажирском отсеке за крылом над грузовой кабиной может разместиться еще 73 военнослужащих. Кроме грузовой рампы погрузка может осуществляться через откидывающуюся вверх носовую часть. Шасси с 28 колесами обеспечивает эксплуатацию с необорудованных аэродромов. Каждая колесная тележка шасси для облегчения погрузки и разгрузки имеет амортизационную стойку, которая может укорачиваться на земле. Самолет оборудован системой дозаправки в воздухе.

Требования к проекту были нереальными и самолет Galaxy так и не смог полностью им соответствовать. В попытке снизить массу планера для увеличения полезной нагрузки, компания Lockheed снизила запас прочности конструкции, что привело к негативным последствиям. В июне 1970 года первые серийные самолеты C-5A поступили на вооружение, но вскоре была обнаружена быстро наступающая усталость конструкции крыла. Заказ на самолеты был сокращен до 81 машины. В качестве временной меры максимальную нагрузку C-5 ограничили до 22700кг (всего 20% от максимальной). Установка активных элеронов и усиление кессонов крыла позволили снять часть ограничений, но в 1977 году ВВС США были вынуждены заменить крыло на всех построенных самолетах.

В 1986 году было построено еще 50 самолетов в варианте C-5B с новым крылом, турбовентиляторными двигателями TF39-GE-1C и усовершенствованным оборудованием. Два самолета C-5C были специально переоборудованы для перевозок особо крупных грузов в интересах NASA.

Исследования, проведенный в конце девяностых годов показали, что 80% летающих C-5 имеют высокий остаточный ресурс планера. Это позволило в 1998 году начать программу модернизации самолетов. В рамках этой программы самолеты оснащались оборудованием, совместимым с глобальной системой управления воздушным движением, улучшенными системами связи, современным приборным дисплейным оборудованием, улучшенным аэронавигационным оборудованием и новой САУ. Первый полет доработанного самолета состоялся 21 декабря 2002 года.

На следующем этапе модернизации предусматривалась установка новых двигателей GE CF6-80C2, новых пилонов двигателей и вспомогательной силовой установки. Так же планировалась замена силовых элементов фюзеляжа и обшивки, шасси, кабины пилотов и системы кондиционирования. За счет установки более мощных двигателей на 30% сократилась взлетная дистанция, почти на 40% возрасла скороподъемность. Благодаря более экономичным двигателям увеличилась дальность полета. Самолеты C-5, прошедшие обе программы модернизации, получили обозначение C-5M Super Galaxy. Первый полет такого самолета был выполнен в июне 2006 года. Всего к модернизации запланировано 111 самолетов C-5.