В начале семидесятых годов компания McDonnell Douglas начала проработку вариантов самолета DC-9 под новые турбовентиляторные двигатели. Окончательный вариант DC-9 Super 80 с двигателями Pratt & Whitney JT8D был выпущен в октябре 1977 года. По сравнению с самолетом DC-9-50 размах крыла был увеличен на 4.39м, а длина фюзеляжа на 5.34м, что позволяло перевозить до 172 пассажиров. Самолет предназначался для интенсивного использования на коротких маршрутах.

В июне 1983 года компания приняла новую систему обозначений, после чего Super 80 получил обозначение MD-80. Первый из трех опытных образцов поднялся в воздух в октябре 1979 года и после завершения программы испытаний был сертифицирован основной вариант MD-81, отличавшийся от опытных самолетов более мощными двигателями. На основе базовой модели MD-81 было разработано целое семейство самолетов MD-80, которые по своей популярности на рынке уступают только самолетам Boeing 737.

По заказу мексиканской авиакомпании Aeromexico был разработан вариант MD-82 с более мощными двигателями JT8D-217С, которые позволили эксплуатировать самолет в условиях высоких температур и высокогорья. Первый самолет поднялся в воздух в январе 1981 года. С ноября 1986 года самолеты MD-82 собираются в КНР из деталей, поставляемых из США. На самолете установлен обычный комплекс авионики с электромеханическими средствами индикации данных, но по желанию заказчика может устанавливаться цифровой комплекс EFIS с шестью цветными многофункциональными дисплеями. Самолеты MD-82, оборудованные системой EFIS, получили обозначение MD-88. Серийно такие самолеты начали выпускаться в 1987 году по заказу компании Delta Airlines.

Среднемагистральный пассажирский самолет MD-83, который вышел на испытания в декабре 1984 года, отличался увеличенной взлетной массой и большим запасом топлива, что потребовало усиления обшивки крыла и фюзеляжа и установки новых опор шасси. Вариант MD-87 с укороченным фюзеляжем и современным комплексом авионики EFIS, включающем индикатор на лобовом стекле кабины экипажа, создавался под требования компании Finnair. Первый полет самолет совершил в декабре 1986 года.

Серийное производство самолетов серии MD-80 было завершено в 1999 году, к этому времени было выпущено 1190 лайнеров.