Летом 1939 года министерство авиации Италии предложило фирме Reggiane доработать истребитель Re.2000 под более мощный рядный двигатель RA.1000RC (лицензионную копию немецкого DB.601). Первый прототип Re.2001 Falco II был успешно облетан в июне 1940 года. Самолет показал высокую скорость 563км/ч на высоте 5500м и прекрасную маневренность.

На втором прототипе заднюю часть фонаря закрыли обшивкой с глубокими вырезами для обеспечения обзора. На самолет установили новое крыло с протектированными топливными баками. Хвостовое колесо сделали неубирающимся. В консолях крыла были дополнительно установлены два 7,7-мм пулемета.

В октябре 1940 года фирма получила заказ на поставку двухсот Re.2001, кроме того, крупные заказы на этот истребитель разместили на других компаниях. Параллельно с подготовкой к серийному выпуску был испытан прототип Re.2001bis с совершенно новым крылом без выступающего блока радиаторов, теперь полностью вписанных в контур крыла. Воздух к ним подводился через воздухозаборники в передней кромке крыла. Была достигнута максимальная скорость 600км/ч на высоте 6000м, однако на серийных самолетах сохранили прежнее крыло.

Первая серийная машина покинула сборочную линию в сентябре 1941 года. Но длительная задержка с поставкой моторов привела к отмене заказа на фирмах Breda и Caproni и сокращению других заказов. В декабре в ожидании поставок двигателей министерство приняло решение о переделке сотни готовых фюзеляжей для разных целей. Тридцать девять самолетов были доработаны в истребитель-бомбардировщик с установкой под фюзеляжем держателя для бомбы массой до 250кг. В октябре 1942 года прошли испытания бомбардировки с пикирования стандартной 250-кг бомбой с хорошими результатами. Два самолета были подготовлены для катапультных стартов. Еще 12 машин получили тормозные крюки для предполагавшейся эксплуатации с авианосцев, которые так и не были построены.

Еще одним строившимся вариантом был ночной истребитель Re.2001CN, вооруженный двумя 20-мм пушками MG.151, установленными в крыле. Однако из-за нехваток пушек большинство самолетов сохранили стандартное вооружение. Всего до капитуляции Италии было построено 237 самолетов Re.2001 всех модификаций.

Постоянные задержки поставок моторов DB.601 (RA.1000) привели к тому, что к январю 1942 года были готовы только около пятидесяти самолетов Re.2001. В связи с этим было решено устанавливать на истребители итальянский 12-цилиндровый двигатель воздушного охлаждения Isotta-Fraschini Delta RC.16 мощностью 840л.с. Изготовление прототипа Re.2001 Delta и серии из ста машин были заказаны фирме Caproni.

Первый полет самолет совершил 12 сентября 1942 года. Во время испытаний прототип достиг скорости 523км/ч. В январе во время испытаний на скороподъемность на высоте 7800м двигатель перегрелся и остановился, а при попытке повторного запуска - взорвался. Пилот спасся на парашюте, но самолет был полностью уничтожен. В результате Министерство авиации полностью аннулировало заказ на Re.2001 Delta.

Первые истребители Re.2001 сначала попали в учебные подразделения, а в бой вступили только в феврале 1942 года на Сицилии. Их основной задачей было сопровождение бомбардировщиков в налетах на Мальту. Здесь они столкнулись с истребителями Spitfire Mk.V и Hurricane Mk.II. До высоты 7000м Re.2001 сражался с британскими истребителями на равных, но выше превосходство переходило к противнику.

В течение 1942 года на долю Re.2001 выпало много эскортных полетов с итальянскими и немецкими бомбардировщиками. И практически всегда подобные вылеты заканчивались схватками с британскими истребителями, защищающими остров. К июлю 1943 года, когда Союзники начали вторжение на Сицилию, в строю оставалось только 70 пригодных к эксплуатации Re.2001. К моменту капитуляции Италии их осталось только три десятка.

Уцелевшие Re.2001 сражались вместе с американцами и англичанами в составе Союзнических Воздушных сил Италии. После войны в строю осталось пять Re.2001.